हाइपरकेलेमिया के लिए लोकेलमा का शुभारंभ

एस्ट्राज़ेनेका की दवा लोकेलमा को 24 फरवरी, 2017 को यूरोपीय औषधीय एजेंसी (ईएमए) के औषधीय उत्पादों के लिए समिति से अनुमोदन की मंजूरी मिली। हाइपरक्लेमिया के रोगियों के इलाज के लिए 22 मार्च, 2018 को यूरोपीय संघ की मंजूरी के बाद। एक नैदानिक ​​चरण IIIb अध्ययन के आधार पर, हेमोडायलिसिस पर टर्मिनल किडनी रोग के रोगियों को शामिल करने के लिए 2020 में संकेत क्षेत्र का विस्तार किया गया था। दवा 1 अप्रैल 2021 को जर्मन बाजार में लॉन्च की जाएगी।

लोकेलमा क्या है और इसका उपयोग किस लिए किया जाता है?

औषधीय उत्पाद लोकेल्मा में सक्रिय पदार्थ सोडियम ज़िरकोनियम साइक्लोसिलिकेट होता है और इसका उपयोग वयस्कों में हाइपरकलिमिया (सीरम पोटेशियम स्तर> 5.0 मिमीोल / एल) के इलाज के लिए किया जाता है। हाइपरकेलेमिया दिल की विफलता, क्रोनिक किडनी रोग या मधुमेह के रोगियों में मृत्यु दर में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है और आरएएएस (रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम) को प्रभावित करने वाली दवाओं के उपयोग को सीमित करता है। डायलिसिस रोगियों में, पोटेशियम की कम वृध्दि के कारण लगातार प्रीडायोलाइटिक हाइपरकेलेमिया होता है।

लोकेल्मा का उपयोग कैसे किया जाता है?

लोकेलमा 5 ग्राम और 10 ग्राम पाउच में मौखिक निलंबन पाउडर के रूप में उपलब्ध है और इसे भोजन के साथ या बिना लिया जा सकता है। एक पाउच की सामग्री को लगभग 45 मिलीलीटर पानी के साथ एक गिलास में डालना चाहिए और घूस से पहले अच्छी तरह से हिलाया जाना चाहिए। परिणाम एक बादल निलंबन है जिसे तब तक पिया जाना चाहिए जब तक कोई पाउडर नहीं सुलझा हो। यह सुनिश्चित किया जाना चाहिए कि सभी सामग्री का उपभोग किया जाता है।

मात्रा बनाने की विधि

लोकेलमा को सुधार और रखरखाव के चरण के साथ-साथ डायलिसिस की आवश्यकता वाले रोगियों में अलग तरीके से लगाया जाता है।

हाइपरकेलेमिया के सुधार चरण में, निलंबन का 10 ग्राम शुरू में दिन में तीन बार लिया जाता है। आमतौर पर नॉरमोकैलेमिया (3.5-5.0 mmol / l) 24 से 48 घंटों के बाद पहुंचता है। यदि 48 घंटों के बाद ऐसा नहीं होता है, तो लोकेलमा का सेवन एक बार बताई गई खुराक के अनुसार दोहराया जा सकता है। यदि 72 घंटों के बाद कोई सुधार नहीं होता है, तो एक और चिकित्सा पर विचार किया जाना चाहिए।

नवीनीकृत हाइपरक्लेमिया (रखरखाव चरण) के प्रोफिलैक्सिस के लिए अनुशंसित खुराक दैनिक एक बार 5 ग्राम लोकेल्मा है। खुराक को यथासंभव कम सेट किया जाना चाहिए और हर दूसरे दिन 5 ग्राम से कम नहीं होना चाहिए या दिन में एक बार 10 ग्राम से अधिक नहीं होना चाहिए।

डायलिसिस पर रोगियों में, लोकेलमा केवल डायलिसिस के बिना दिन पर दिया जाना चाहिए। अनुशंसित शुरुआती खुराक दिन में एक बार 5 ग्राम है। लंबे समय तक चलने वाले अंतराल (एलआईडीआई) के बाद मापा जाने वाले प्रीडायलेटिक सीरम पोटेशियम स्तर के आधार पर, नॉरमोक्लेमिया को प्राप्त करने के लिए खुराक को साप्ताहिक रूप से ऊपर और नीचे शीर्षक दिया जा सकता है। यदि आवश्यक हो, तो डोज़ को डायलिसिस के बिना दिनों में हर हफ्ते 5 ग्राम से 15 ग्राम तक के चरणों में समायोजित किया जा सकता है। यह सिफारिश की जाती है कि खुराक समायोजन के दौरान सीरम पोटेशियम की साप्ताहिक निगरानी की जाए।

लोकेलमा कैसे काम करता है?

लोकेल्मा में सक्रिय घटक सोडियम जिरकोनियम साइक्लोसिलिकेट, एक गैर-बहुलक, एक समान सूक्ष्म संरचना वाला अकार्बनिक पदार्थ होता है जो अवशोषित नहीं होता है। सोडियम ज़िरकोनियम साइक्लोसिलिकेट एक कटियन एक्सचेंजर के रूप में कार्य करता है। पूरे गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट में, सक्रिय घटक हाइड्रोजन और सोडियम के बदले में पोटेशियम के अवशोषण को अवशोषित करता है। यह सीरम पोटेशियम को कम करता है और हाइपरकेलेमिया के इलाज के लिए मल के पोटेशियम उत्सर्जन को बढ़ाता है। पोटेशियम के स्तर में कमी एक घंटे के बाद हो सकती है, और नॉरमोकैलेमिया आमतौर पर 24 से 48 घंटों के बाद पहुंचता है। सक्रिय संघटक का कैल्शियम या मैग्नीशियम सांद्रता पर या मूत्र में सोडियम उत्सर्जन पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है।

मतभेद

सक्रिय संघटक को अतिसंवेदनशीलता के मामले में लोकेलमा का उपयोग contraindicated है।

दुष्प्रभाव

निम्नलिखित दुष्प्रभाव आम हो सकते हैं (≥1 / 100 से <1/10) लोकेलमा के साथ उपचार।

  • हाइपोकैलेमिया (<3.5 मिमीोल / एल)
  • एडिमा से संबंधित घटनाएं

सहभागिता

सोडियम ज़िरकोनियम साइक्लोसिलिकेट को न तो शरीर द्वारा अवशोषित किया जाता है और न ही चयापचय किया जाता है और लोकेल्मा के औषधीय प्रभाव पर अन्य औषधीय उत्पादों के किसी भी प्रभाव की उम्मीद नहीं की जाती है।

हालांकि, सक्रिय पदार्थ सोडियम जिरकोनियम साइक्लोसिलिकेट का अन्य दवाओं पर सीमित प्रभाव है। हाइड्रोजन आयनों के पुनर्जीवन के कारण, लोकेलमा के उपचार से गैस्ट्रिक पीएच में अस्थायी वृद्धि हो सकती है। यह विभिन्न दवाओं की जैव उपलब्धता को प्रभावित कर सकता है। इसलिए, पीएच-निर्भर जैव उपलब्धता के साथ लोकेलमा और औषधीय उत्पादों को लेने के बीच दो घंटे का अंतराल होना चाहिए। इन दवाओं में शामिल हैं, उदाहरण के लिए:

  • ऐज़ोल एंटिफंगल दवाओं
  • एचआईवी चिकित्सा विज्ञान
  • टायरोसिन किनसे इनहिबिटर

अध्ययन की स्थिति

लोकेल्मा को तीन यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन और एक ओपन-लेबल अध्ययन के आधार पर अनुमोदित किया गया था। एक अधिक हालिया अध्ययन (DIALIZE) के आधार पर, यूरोपीय संघ आयोग ने चिकित्सा में स्थिर हेमोडायलिसिस पर हाइपरकेलेमिया वाले रोगियों को शामिल करने के लिए लोकेलमा की खुराक और प्रशासन के एक अद्यतन को मंजूरी दी।

सुधार और रखरखाव चरण के साथ अनुमोदन अध्ययन

दो प्रमुख अध्ययन बहुसांस्कृतिक, डबल-ब्लाइंड, यादृच्छिक चरण III अध्ययन (NCT01737697 और HARMONIZE अध्ययन NCT02088073) थे जिसमें 753 और हाइपरकेलेमिया वाले 258 रोगी शामिल थे। मरीजों को या तो विभिन्न खुराक (1.25 ग्राम, 2.5 ग्राम, 5 ग्राम, 10 ग्राम और 5 ग्राम, 10 ग्राम या 15 ग्राम, क्रमशः) या प्लेसिबो में सोडियम जिरकोनियम साइक्लोसिलिकेट प्राप्त हुआ। पहले 48 घंटों के दौरान, अध्ययन प्रतिभागियों को दिन में तीन बार उचित खुराक या प्लेसबो मिला। जिन रोगियों ने इस समय के बाद नॉरमोकैलेमिया को प्राप्त किया, उन्हें क्रमशः 14 या दिन 28 तक दैनिक रूप से एक बार सोडियम ज़िरकोनियम साइक्लोसिलिकेट या प्लेसिबो प्राप्त करने के लिए पुन: यादृच्छिक किया गया। प्राथमिक समापन बिंदु क्रमशः सीरम पोटेशियम के स्तर 48 घंटे और 14 और 28 दिनों के बाद थे।

दोनों अध्ययनों में, सभी सोडियम ज़िरकोनियम साइक्लोसिलिकेट समूहों में प्रारंभिक सीरम पोटेशियम का स्तर प्लेसबो समूह की तुलना में काफी कम था। 48 घंटे के बाद, पहले अध्ययन में औसत सीरम पोटेशियम स्तर 0.46 mmol / l (95% आत्मविश्वास अंतराल [95% CI] -0.53 से -0.39) तक अध्ययन की शुरुआत में 5.3 mmol / l के औसत से घट गया। 2.5 ग्राम समूह, 0.5 जी mmol / l द्वारा (95% CI -0.62 से -0.47) 5g समूह में, 0.73 mmol / l (95% CI -0, 85 से -0.65) द्वारा 10g समूह में और 0.25 mmol द्वारा प्लेसबो समूह में / l (95% CI -0.32 से -0.19) (सभी तुलनाओं के लिए p <0.001)। ओपन लेबल चरण के दौरान, HARMONIZE अध्ययन में सीरम पोटेशियम का स्तर औसतन 5.6 mEq / l से घटकर 48 घंटे के भीतर 4.5 mEq / l हो गया। Normokalaemia तक पहुंचने का औसत समय 2.2 घंटे था। लगभग 84% (95% CI 79% -88%) रोगियों ने 48 घंटे के भीतर 24 घंटे और 98% (95% CI 96% -99%) से शारीरिक पोटेशियम का स्तर प्राप्त किया।

इसके अलावा, सभी सोडियम जिरकोनियम साइक्लोसिलिकेट समूहों में दोनों अध्ययनों में, यादृच्छिक चरण में सीरम पोटेशियम का स्तर प्लेसीबो समूह की तुलना में काफी कम था। पहले अध्ययन से पता चला है कि 5 ग्राम और 10 ग्राम सोडियम जिरकोनियम साइक्लोसिलिकेट की खुराक नॉर्मोक्लेमिया (पी = 0.008 और पी <0.001, क्रमशः) बनाए रखने में प्लेसबो से बेहतर थी। प्रारंभिक चरण में सक्रिय पदार्थ प्राप्त करने वाले रोगियों और फिर प्लेसिबो में हाइपरकेलेमिया की पुनरावृत्ति। HARMONIZED अध्ययन में, सीरम पोटेशियम का स्तर भी काफी कम था (5 g: 4.8 mEq / L [95% CI 4.6-4.9]; 10 g: 4.5 mEq / L [95% CI 4, 4-4.6]; 15 g; : 4.4 mEq / l [95% CI 4.3-4.5], प्लेसबो: 5.1 mEq / l [95% CI 5.0-5, 2]; पी <0.001 सभी तुलनाओं के लिए)।

खुराक वृद्धि के साथ पंजीकरण अध्ययन

तीसरा अध्ययन डोज-एस्केलेशन के साथ एक डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित चरण II अध्ययन था, जिसमें क्रोनिक किडनी रोग (अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर [अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर, ईजीएफआर] 30-60 मिली / मिनट / 1, 73 मी 2) के साथ 90 मरीज शामिल थे। ) और हाइपरकेलेमिया का प्रदर्शन किया गया था।दो से चार दिनों के लिए भोजन के साथ दैनिक खुराक में सोडियम ज़िरकोनियम साइक्लोसिलिकेट (0.3 ग्राम, 3 ग्राम और 10 ग्राम) या प्लेसबो को बढ़ाने के लिए रोगियों को यादृच्छिक किया गया। प्राथमिक समापन बिंदु उपचार के पहले दो दिनों के दौरान बेसलाइन सीरम पोटेशियम (मतलब 5.1 mEql / L) में परिवर्तन की दर थी। यह प्लेसबो की तुलना में 3 ग्राम (पी = 0.048) और 10 ग्राम (पी <0.0001) खुराक के साथ हासिल किया गया था। 10 ग्राम समूह में औसत अधिकतम कमी 0.92 mEql / L (p <0.001) थी। 24 घंटे के मूत्र संग्रह में, इस समूह ने बेसलाइन की तुलना में मूत्र पोटेशियम के उत्सर्जन में 15.8 mEq / 24 घंटे की कमी दिखाई। इसके विपरीत, प्लेसबो समूह में गुर्दे का पोटेशियम उत्सर्जन 8.9 mEq / 24 घंटे (पी <0.001) की वृद्धि हुई।

ओपन लेबल पंजीकरण अध्ययन

एकल-बांह में, भावी, बहुस्तरीय ओपन-लेबल चरण III अध्ययन (NCT02163499 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02163499?term=lokeln&&==2&rank=6) हाइपरक्लेमिया के 751 रोगियों का इलाज सोडियम जिरकोनियम साइक्लिल के साथ किया गया। सुरक्षा और साथ ही दवा के दीर्घकालिक प्रभाव 12 महीनों में मनाया गया।

अध्ययन चरण के रखरखाव के चरण में सुधार चरण (10 ग्राम सोडियम जिरकोनियम साइक्लोसिलिकेट के लिए प्रतिदिन तीन बार 24 से 72 घंटे) के बाद नॉरमोकैलेमिया प्राप्त करने वाले मरीजों को शामिल किया गया था। इस दौरान, सभी रोगियों को रोजाना एक बार 5 ग्राम की शुरुआती खुराक पर सोडियम ज़िरकोनियम साइक्लोसिलिकेट प्राप्त हुआ। अनुमापन regimen के आधार पर, खुराक को दिन में एक बार 5 ग्राम तक बढ़ाया जा सकता है या कम किया जा सकता है (दिन में एक बार 15 ग्राम की अधिकतम खुराक तक) (हर दूसरे दिन एक बार कम से कम 5 ग्राम तक)। अधिक प्राथमिक समापन बिंदु उन रोगियों के अनुपात थे जिन्होंने सुधार और रखरखाव चरणों के दौरान नॉरमोकैलेमिया हासिल किया था। अध्ययन के बाद के विश्लेषण में, <30 या ml 30 मिलीलीटर / मिनट / 1.73 एम 2 की अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर वाले रोगियों की तुलना की गई।

शामिल 751 रोगियों में से, 289 (39%), 453 (60%) और 9 (1%) में <30, ml30 मिली / मिनट / 1.73m2 या लापता मानों का आधारभूत ईजीएफआर मूल्य था। सुधार चरण के दौरान, मरीजों के 100% (eGFR <30 ml / min / 1.73m2) या 95% (eGFR ≥30 ml / मिनट / 1.73m2) में 72 घंटे के बाद normokalaemia हासिल किया गया था। रखरखाव चरण के दौरान नॉरमोकैलेमिया के साथ संबंधित अनुपात 82% और दिन 365 पर 90% थे। रखरखाव चरण के दौरान, 45% रोगियों में एक ईजीएफआर <30 या ml30 मिलीलीटर / मिनट / 1.73m2 टूट गया (n) 128 और 33% (n = 148) अध्ययन से वापस ले लिया, सबसे लगातार कारण गुर्दे की बीमारी (n = 37, 13%) की अपेक्षित प्रगति है। सुधार के चरण में आधारभूत से सीरम पोटेशियम के स्तर में औसत परिवर्तन -0.87 mmol / l (95% CI: -0.93 से -0.82; पी <0.001) के साथ रोगियों में था eGFR <30 ml / min / l, 73m2 और -0.86; (95% सीआई: -0.91 से -0.81; पी <0.001) ईजीएफआर ml30 मिलीलीटर / मिनट / 1.73m2 के साथ रोगियों में।

DIALIZE अध्ययन

मल्टीसेंटर, संभावित, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित चरण IIIb अध्ययन DIALIZE (NCT03303521) ने डायलिसिस रोगियों में सोडियम जिरकोनियम साइक्लोसिलिकेट के प्रभावों की जांच की।

अध्ययन ने अंतिम चरण के गुर्दे की विफलता वाले 196 रोगियों को नामांकित किया जो कम से कम तीन महीने तक सप्ताह में तीन बार हेमोडायलिसिस प्राप्त करते थे और जिन्हें प्रीडायोलाइटिक हाइपरकेलेमिया था। रोगियों को एक वर्म समूह (n = 97) और एक प्लेसबो समूह (n = 99) में यादृच्छिक किया गया था। बरामदे समूह को दिन में एक बार दिन में 5 ग्राम सोडियम ज़िरकोनियम साइक्लोसीलिकेट प्राप्त हुआ, जिस पर कोई हेमोडायलिसिस नहीं हुआ। नोर्मोकैलेमिया को बनाए रखने के लिए खुराक को 4 जी इंक्रीमेंट में 4 सप्ताह से अधिक 15 ग्राम तक बढ़ाया गया था। प्राथमिक समापन बिंदु उन रोगियों का अनुपात था, जिन्होंने 4-सप्ताह की स्थिर खुराक मूल्यांकन अवधि के दौरान, लंबे समय तक इंटरडिटिटिक अंतराल के बाद चार हेमोडायलिसिस उपचारों में से कम से कम तीन के लिए 4.0-5.0 mmol / L के सीरम प्रीडायोटिक पोटेशियम के स्तर को बनाए रखा और प्राप्त नहीं किया। तत्काल आपातकालीन चिकित्सा

वर्म समूह में, 41.2% रोगियों ने प्लेसबो समूह (1% अनुपात [ओआर] 68.8; 95% सीआई 10.9-2810.9; पी <0.001) में 1% की तुलना में प्राथमिक समापन बिंदु हासिल किया। उपचार की अवधि के दौरान सीरम पोटेशियम को कम करने के लिए आपातकालीन थेरेपी की आवश्यकता थी 2.1% रोगियों में सोडियम ज़िरकोनियम साइक्लोसिलिकेट की तुलना में 5.1% प्लेसबो की तुलना में।

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