व्यसन क्षमता के बिना डेक्सट्रोमेथॉर्फ़न

साइड इफेक्ट के बिना कोई प्रभाव नहीं - यह सिद्धांत भी लागू होता है और शायद विशेष रूप से कफ सप्रेसेंट डेक्स्ट्रोमेथोर्फन (डीएक्सएम) पर। यह रासायनिक रूप से मॉर्फिन से संबंधित है और एक समर्थक दवा है। यकृत में, दवा को मेटाबोलाइट डेक्सट्रॉफ़न (डीएक्सओ) में बदल दिया जाता है। इसके एंटीट्यूसिव घटक के अलावा, इसके कई अन्य प्रभाव हैं, जिनमें केंद्रीय तंत्रिका वाले भी शामिल हैं। इसलिए, यह न केवल दवा में प्रयोग किया जाता है, बल्कि एक मनोरंजक दवा भी माना जाता है। हाल ही में, हालांकि, डेक्स्ट्रोमेथॉर्फ़न ने एक पूरी तरह से अलग कार्य के लिए ध्यान आकर्षित किया है: टाइप 2 मधुमेह मेलिटस (टी 2 डीएम) के इलाज या बेहतर नियंत्रण की इसकी संभावित क्षमता।

नैदानिक ​​अध्ययन में प्रभाव

यह प्रीक्लिनिकल अध्ययनों और दो प्लेसबो-नियंत्रित, यादृच्छिक नैदानिक ​​अध्ययनों में पहले ही दिखाया जा चुका है कि DXM यह सुनिश्चित कर सकता है कि खाने के बाद इंसुलिन का स्तर अधिक बढ़ जाता है और T2DM में रक्त शर्करा का स्तर कम रहता है। यौगिक ने T2DM की प्रगति को भी धीमा कर दिया और माउस मॉडल में अग्नाशयी आइलेट अस्तित्व को बढ़ा दिया। Dextromethorphan ने एंडोथेलियल कार्यों में भी सुधार किया और रक्तचाप को कम किया। यह संभावित रूप से हृदय रोग को रोक सकता है।

साइड इफेक्ट समस्याग्रस्त हैं

हालांकि, डेक्स्ट्रोमेथोर्फन के साथ एक बड़ी समस्या बनी हुई है: यह केंद्रीय तंत्रिका तंत्र को भी प्रभावित करता है, जहां यह चक्कर आना, सिरदर्द और मनोवैज्ञानिक निर्भरता पैदा कर सकता है।यदि सक्रिय पदार्थ को इस तरह से संशोधित करना संभव था कि वह अब रक्त-मस्तिष्क की बाधा को पार नहीं कर सके, तो इन दुष्प्रभावों को समाप्त किया जा सकता है। डसेलडोर्फ में हेनरिक हेन विश्वविद्यालय में लाइबनिज सेंटर फॉर डायबिटीज रिसर्च से ओक्का स्कोल्ज़ के नेतृत्व में एक शोध दल ने अब इस विषय पर विचार किया है। परिणाम पहले सेल केमिकल बायोलॉजी पत्रिका में ऑनलाइन प्रकाशित किए गए थे।

उद्देश्य

अध्ययन सक्रिय पदार्थ डेक्सट्रोमेथॉर्फ़न के डेरिवेटिव के उत्पादन के उद्देश्य से किया गया था। इनसे अब केंद्रीय तंत्रिका संबंधी दुष्प्रभाव नहीं होने चाहिए। हालांकि, मधुमेह विरोधी और कोशिका-सुरक्षात्मक गुणों को बनाए रखा जाना चाहिए।

क्रियाविधि

सबसे पहले, टीम ने संभावित उम्मीदवारों को खोजने के लिए विभिन्न तरीकों से DXM और DXO को रासायनिक रूप से संशोधित किया। अन्य बातों के अलावा, उन्होंने नाइट्रोजन के साथ ध्रुवीय पक्ष समूहों और समूहों को जोड़ा और परीक्षण किया कि क्या संशोधित पदार्थ इन विट्रो में पृथक माउस आइलेट्स और मानव अग्न्याशय आइलेट्स में ग्लूकोज-उत्तेजित इंसुलिन स्राव (जीएसआईएस) को बढ़ा सकते हैं और साथ ही कोशिकाओं को कोशिका मृत्यु से बचा सकते हैं। . उत्तरार्द्ध DXM और DXO डेरिवेटिव के साथ और बिना कोशिकाओं को इनक्यूबेट करके किया गया था और फिर उन्हें स्ट्रेप्टोज़ोटोकिन के संपर्क में लाया गया था, जो अग्नाशयी बीटा कोशिकाओं के लिए विषाक्त पदार्थ है।

फिर उन्होंने जांच की कि कौन से अणु विवो में प्लाज्मा इंसुलिन सांद्रता बढ़ा सकते हैं और जिसके कारण चूहों में ग्लूकोज टॉलरेंस टेस्ट में सबसे मजबूत रक्त शर्करा विचलन हुआ।

होनहार उम्मीदवारों के बाद, जो विशेष रूप से जीएसआईएस को बढ़ा सकते थे, उनका चयन किया गया, इन्हें आगे के परीक्षणों के अधीन किया गया। इसमें अन्य बातों के अलावा, क्या वे सीएमपी में वृद्धि की ओर ले जाते हैं और इसलिए संभवतः जीएलपी -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट के रूप में कार्रवाई का एक ही तंत्र है। इस प्रयोजन के लिए, विभिन्न GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट के संयोजन में समान प्रभावों का परीक्षण किया गया।टीम ने तब जांच की कि वे अग्न्याशय से बीटा कोशिकाओं की झिल्ली क्षमता को किस हद तक बदलते हैं और क्या सीए 2 + सांद्रता में परिवर्तन होता है।

मूल दवा डीएक्सएम और इसके मेटाबोलाइट डीएक्सओ के साथ एक बड़ी समस्या यह है कि वे रक्त-मस्तिष्क की बाधा को पार कर सकते हैं। यह जांचने के लिए कि क्या डेरिवेटिव के मामले में भी ऐसा है, शोध दल ने सक्रिय अवयवों के प्रवाह अनुपात का परीक्षण करने के लिए मैडिन-डार्बी कैनाइन किडनी (एमडीसीके) मल्टीड्रग रेजिस्टेंस जीन -1 (एमडीआर 1) परख का इस्तेमाल किया और विवो में, मस्तिष्कमेरु द्रव में एकाग्रता। पृथक मस्तिष्क के ऊतकों में, एकाग्रता की तुलना टेंडेम मास स्पेक्ट्रोमेट्री का उपयोग करके प्लाज्मा एकाग्रता से की गई थी। अंतिम परीक्षण के रूप में, यह जांच की गई कि क्या पदार्थ भी विशिष्ट व्यवहार परिवर्तन का कारण बन सकते हैं। ऐसा करने के लिए, टीम ने "रोटारोड" प्रयोग और "हैंगिंग-वायर" परीक्षण का उपयोग किया।

परिणाम

तीन संभावित उम्मीदवारों को कृत्रिम रूप से उत्पादित और परीक्षण किए गए DXM और DXO डेरिवेटिव से अलग किया जा सकता है। होनहार उम्मीदवारों में एक बात समान थी: उनके पास स्थिति 2 पर जोड़े गए विशिष्ट विकल्प थे और वे मॉर्फिनियन पर आधारित थे। विशेष रूप से, व्युत्पन्न Lam39M (डीमेथिलेटेड के लिए एम) ने आशाजनक परिणाम दिखाए।

इन विट्रो में माउस अग्नाशयी ऊतक में व्युत्पन्न वृद्धि हुई जीएसआईएस और टी 2 डीएम मानव अग्नाशयी आइलेट सेल तैयारी में इंसुलिन रिलीज भी। हालाँकि, यह केवल उच्च सांद्रता के मामले में था। उसी समय, इसने माउस मॉडल में हाइपोग्लाइसीमिया को ट्रिगर किए बिना ग्लूकोज टॉलरेंस टेस्ट के दौरान रक्त शर्करा के विचलन को कम किया। हालांकि, अंतर्निहित तंत्र सीएमपी स्तरों में वृद्धि नहीं दिखता है, जैसा कि जीएलपी -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट के मामले में है। इसके विपरीत, Lam39M का केवल GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट के संयोजन में cAMP एकाग्रता पर प्रभाव था, जो कि उच्च GSIS में भी ध्यान देने योग्य था।हालांकि, Lam39M ने उस समय को लंबा कर दिया जब बीटा कोशिकाएं बढ़ी हुई इंट्रासेल्युलर Ca2+ स्तरों के साथ विध्रुवित अवस्था में रहीं। लेखकों के अनुसार, यह एक संभावित स्पष्टीकरण हो सकता है कि सक्रिय डेरिवेटिव के तहत इंसुलिन रिलीज क्यों बढ़ गया। स्ट्रेप्टोज़ोटोकिन परीक्षण से पता चला है कि पहले से डेरिवेटिव के साथ ऊष्मायन किए गए अग्नाशयी आइलेट कोशिकाएं विष के प्रति कम संवेदनशील थीं।

रक्त-मस्तिष्क की बाधा को पार करने के लिए डेरिवेटिव की क्षमता के संबंध में, वैज्ञानिकों ने देखा कि डेरिवेटिव डीएक्सओ की तुलना में मस्तिष्क के ऊतकों में कम सांद्रता में पाए गए थे। MDCK-MDR1 परख में Lam39M का सबसे अधिक प्रवाह अनुपात था। डेरिवेटिव ने अध्ययन में चूहों के व्यवहार को प्रभावित नहीं किया - जानवरों ने कोई विशिष्ट व्यवहार परिवर्तन नहीं दिखाया।

निष्कर्ष

कफ सप्रेसेंट डेक्स्ट्रोमेथोर्फन को रासायनिक रूप से संशोधित किया जा सकता है ताकि इसके डेरिवेटिव ग्लूकोज-उत्तेजित इंसुलिन स्राव को बढ़ा सकें। साथ ही, वे अग्नाशयी आइलेट कोशिकाओं को विष-प्रेरित कोशिका मृत्यु से बचाते हैं। वे हाइपोग्लाइकेमिया पैदा किए बिना ग्लूकोज सहिष्णुता को भी बढ़ाते हैं और मूल पदार्थ की तुलना में रक्त-मस्तिष्क की बाधा को पार करने में काफी कम सक्षम होते हैं। इस प्रकार वे संभावित औषधीय एंटीडायबिटिक और सेल-प्रोटेक्टिंग एजेंट प्रदान करते हैं।

डीडीजेड के वैज्ञानिक निदेशक और बोर्ड के सदस्य प्रो. माइकल रोडेन बताते हैं, "यह अवलोकन कि नए सक्रिय अवयवों के काफी कम दुष्प्रभाव हैं, उन्हें मधुमेह चिकित्सा के भविष्य के लिए दिलचस्प उम्मीदवार बनाता है।" भविष्य में, होनहार व्युत्पन्न उम्मीदवारों को अब संभावित दवाओं के रूप में विकसित किया जाएगा, जैसा कि टीम एक प्रेस विज्ञप्ति में सारांशित करती है।

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